2025年2月5日，河北樂仁生物楊志軍博士與解放軍總醫(yī)院高謀博士合作，在國際權(quán)威期刊Stem Cell Research & Therapy在線發(fā)表了題為“Long non-coding RNA Malat1 modulates CXCR4 expression to regulate the interaction between in/duced neural stem cells and microglia following closed head injury” 的開拓性研究成果。

        樂仁生物楊志軍與解放軍總醫(yī)院高謀課題組長期合作研究神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)損傷修復(fù)機(jī)制研究。閉合性顱腦損傷（CHI）會引起明顯的神經(jīng)損傷，并對人體健康產(chǎn)生長期的不良影響。小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中地位非常關(guān)鍵，并在CHI之后進(jìn)行神經(jīng)損傷修復(fù)作用。課題組既往研究顯示，誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC）可以阻斷CXCL12/ CXCR4過表達(dá)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB活化CXCR4信號傳導(dǎo)通路。揭示iNSC中CXCR4上調(diào)的機(jī)制是課題組研究的中心工作。

        通過與LPS激活的小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，利用生物信息學(xué)分析檢測iNSC中差異表達(dá)的基因。課題組預(yù)測了靶基因，并進(jìn)行了增益和功能研究缺失、雙細(xì)胞酶報告、RNA免疫沉淀、生物素偶聯(lián)miRNA pulldown、擴(kuò)散熒光原位雜交和細(xì)胞移植試驗(yàn)，以進(jìn)一步闡明iNSC的免疫調(diào)節(jié)作用。

        結(jié)果表明，Malat1可以作為miR-139-5p的海綿來調(diào)節(jié)CXCR4的表達(dá)，這對iNSC對活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌CXCL12、TNF-α和IGF-1的免疫調(diào)節(jié)作用具有顯著影響。此外，Malat1抑制阻斷了iNSC移植物對CHI小鼠受損皮質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥的免疫調(diào)節(jié)作用。有趣的是，iNSCs中NF-κB的激活通過激活Malat1/miR-139-5p/Cxcr4軸增強(qiáng)了iNSCs對小膠質(zhì)細(xì)胞激活的免疫調(diào)節(jié)作用。值得注意的是，課題組發(fā)現(xiàn)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α可以與iNSC表面的TNFR1結(jié)合，觸發(fā)iNSC中NF-κB的活化。

        研究結(jié)果揭示了Malat1在iNSC免疫調(diào)節(jié)作用中的新作用小膠質(zhì)細(xì)胞活化，表明移植的iNSC可以自我感知活化狀態(tài)的變化小膠質(zhì)細(xì)胞，從而對CHI后的神經(jīng)炎癥進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。

        該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會、河北省衛(wèi)健委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目和單位的資助。